包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整，同時防止微生物侵入。
微泄漏包裝完整性測試儀( package integrity ) ，又稱容器密封完整性( container - closure integrity)，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體(氧氣、空氣、水蒸氣等)或其他物質(zhì)進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查( package integritytest)，或稱為容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT)，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(包括理化或微生物檢測方法)，一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
本技術(shù)指南主要參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)起草制訂，重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評價工作的開展。
二、總體考慮
注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括:
1)微生物的侵入;
2)藥品逸出或外部液體/固體的侵入;
3)頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為:
1)需維持無菌和產(chǎn)品組分含量，無需維持頂空氣體;
2)需維持無菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體;
3)要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。
應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點開展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求,通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏?；诳茖W(xué)研究和風(fēng)險評估，應(yīng)考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度(Maximum allowable leakage limit，MALL，附件)，則認(rèn)為該包裝系統(tǒng)密封性良好。
包裝系統(tǒng)密封性研究開始于產(chǎn)品的開發(fā)階段，并持續(xù)貫穿整個產(chǎn)品生命周期。(1)在產(chǎn)品開發(fā)初期應(yīng)進行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來源、物理指標(biāo)、部件尺寸、匹配性等;(2)產(chǎn)品工藝的開發(fā)，注意對與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進行研究和控制;(3)密封性檢查方法的開發(fā)和驗證，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證;(4)穩(wěn)定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性測試作為無菌檢查的替代;(5)商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數(shù)據(jù)，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時,應(yīng)考慮對其包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。
三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理
1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計選擇
產(chǎn)品包裝的設(shè)計選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求(如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體
的維持)，考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴(yán)格的物理指標(biāo)，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標(biāo)準(zhǔn)。
2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證
產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗。
注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，為提供在嚴(yán)格條件下密封完整性的證據(jù)，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn)。檢測樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法)進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。
密封性檢查方法需進行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗證。重點關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復(fù)測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認(rèn)方法靈敏度。
方法驗證需設(shè)立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細(xì)管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法(如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等)驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品,對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝。
用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定。
技 術(shù) 參 數(shù)
指 標(biāo)
參 數(shù)
測試方法壓差真空、正壓衰減
測試系統(tǒng)多傳感器技術(shù)
真空范圍0~-100kpa/0~-14.5PSI/0~-1000mbar
測試精度最小0.01CCM(直徑約為1μm)
測試單位mbar/pa/psi
測試時間5-30s
操作界面7寸液晶觸摸屏
真空分辨率1pa/0.01mbar/0.0001psi
數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移USB/485通訊
數(shù)據(jù)存儲Excel格式
管理權(quán)限三級管理權(quán)限
安全密鑰有
測試參數(shù)存儲超過600組數(shù)據(jù) (數(shù)據(jù)保存)
真空來源外置電動真空泵
測試結(jié)果通過/不通過自動判斷
測試標(biāo)準(zhǔn)ASTM F2338
外殼材質(zhì)工程塑料，不銹鋼
外形尺寸320×510×320mm
電源100-240VAC寬電源
氣源接口φ6mm聚氨酯管
采集頻率50HZ
打印配置配置微型打印機(針式/熱敏可選)，可轉(zhuǎn)存打印A4報告
儀器重量約18kg
夾具配置手動夾具，自動夾具
測試配置實驗室離線，抽樣測試
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